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FIDELIO-DKD:非奈利酮開拓CKD治療的新靶點減少糖尿病合并慢性腎臟病患者心血管事件|安貞心語AHA2020

作者:dd 發布時間:2020-11-19 閱讀: 轉至微博:

當地時間11月17日,在2020年美國心臟協會科學年會(AHA 2020)虛擬會議上, Gerasimos Filippatos博士報告了FIDELIO-DKD研究結果。該研究在糖尿病腎病患者中,探究了在標準治療基礎上應用新型鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)非奈利酮(Finerenone)的心血管結局。研究結果同期在線發表于CIRCULATIONAHA上。

今年10月23日,在2020年美國腎臟病年會腎臟周(ASN)上已發表了FIDELIO-DKD研究的初步結果,提示非奈利酮可顯著降低腎臟復合終點事件和心血管事件風險。此次深入分析進一步證實了非奈利酮可為糖尿病患者帶來心血管獲益。

糖尿病腎病患者發生心血管事件的風險高,目前的治療藥物包括降壓、降糖、腎素-血管緊張素系統(RAS)阻滯劑[血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)]以及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑等。盡管這些藥物的應用可緩解CKD的發生和發展,但患者的預后仍不理想,CKD進展的風險仍然存在。

非奈利酮是第三代強效、口服類非甾體MRA,與螺內酯(第一代MRA)和依普利酮(第二代MRA)相比,對鹽皮質激素受體(MR)具有更高的選擇性和更強的親和力,能夠阻斷醛固酮導致的MR過度激活產生的有害影響,如炎癥、纖維化等。短期試驗證實,非奈利酮可減少CKD合并2型糖尿病患者的蛋白尿?;谶@種高選擇性和親和力,以及在心臟和腎臟組織的平衡分布,非奈利酮可能對心腎具有保護作用,特別是對于腎功能受損的患者。然而,它對腎臟和心血管的長期影響尚未清楚。

FIDELIO-DKD研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究,研究納入了5734例糖尿病腎病患者?;颊咴跇藴手委熁A上,以1:1比例隨機接受非奈利酮10mg/20mg每天一次口服(n=2833)或安慰劑治療(n=2841);標準治療包括降糖治療和最大耐受劑量的RAS阻滯劑。

入選標準為糖尿病患者中的CKD人群,尿白蛋白肌酐比(UACR)在30-5000mg/g范圍,估算的腎小球濾過率(eGFR)為25-75ml/min/1.73m²。

主要終點為首次發生腎功能衰竭、eGFR在至少4周內自基線%或腎臟死亡的復合終點,關鍵次要終點為首次發生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心衰住院的復合終點。

中位隨訪2.6年顯示,在標準治療基礎上,與安慰劑相比,非奈利酮可顯著減少主要終點事件18%(HR=0.82,95% CI 0.73-0.93,p=0.0014)。非奈利酮顯著減少心血管復合終點事件(關鍵次要終點)14%(HR=0.86,95%CI 0.75-0.99,p=0.034)。

兩組患者的不良事件發生率相似。與安慰劑組相比,非奈利酮組患者因高鉀血癥而終止試驗的比例分別較高(2.3% vs 0.9% )。

關鍵次要終點:非奈利酮可顯著減少心血管復合終點事件(包括心血管死亡和因心衰住院)14%。

關鍵次要終點:非奈利酮可顯著減少非致死性心肌梗死20%,未減少非致死性卒中發生。

FIDELIO-DKD研究發現在糖尿病腎病患者中,與安慰劑相比非奈利酮可降低CKD進展和心血管事件風險;無論是否有心血管病史,非奈利酮均可減少首要及復合終點事件的發生,可有效保護心血管,顯著改善心血管結局。兩組患者的不良事件發生率接近。與安慰劑相比,非奈利酮組患者因高鉀血癥而終止試驗的比例較高。

1.需要權衡聯合非奈利酮和SGLT2抑制劑治療的利弊,包括考慮對鉀的影響。

2.在最大耐受劑量的SGLT2抑制劑治療下,給予非奈利酮是否會進一步減少尿蛋白。

2型糖尿病是慢性腎功能不全的主要原因。指南推薦對于糖尿病腎病患者,除了控制血壓和血脂外,還應使用RAS阻滯劑和SGLT2抑制劑,但是盡管遵循指南推薦的藥物處理,糖尿病腎病患者仍然存在慢性腎功能不全的進展,并且這類患者鹽皮質激素受體的過度激活會加重炎癥和纖維化的過程,造成腎功能惡化的同時,也導致心血管事件的發生。薈萃分析提示,鹽皮質激素受體的拮抗劑能使CKD患者尿蛋白下降31%。

非奈利酮是第三代的MRA,在動物模型中,表現出良好的心血管系統的抗炎和抗纖維化的作用。FIDELIO-DKD是一個國際性多中心的隨機安慰劑對照研究,入選了5734名糖尿病腎病的患者,在優化了指南推薦心血管(RASi)和糖尿病藥物背景下,進行了1:1的隨機分組:非奈利酮10 或20mg/d(根據腎功能調整劑量)和安慰組。

中位隨訪時間2.6年。原發終點,包括腎功能衰竭(eGFR比基線%)和腎性死亡;繼發復合終點,包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和心衰再入院。非奈利酮組與安慰劑組相比降低了原發終點和繼發復合終點的風險(18% vs 14%),起到了心腎雙重保護作用。從非奈利酮治療組的安全性角度來看,非奈利酮治療組與安慰劑組相比,不良事件的發生率基本相似,但是在高鉀血癥方面,非奈利酮治療組發生略有增加2.3% vs 0.9%,但并沒有導致致死病例發生。

FIDELIO-DKD研究入選患者中,55%的腎功能eGFR<45ml/min/1.73m2,這部分患者均為腎功能不全進展期,且被既往的臨床試驗剔除,面臨著高風險的心血管和腎功能不全事件,但是非奈利酮腎保護獲益在隨訪的12個月就已經表現出來,心血管的保護作用在治療后1個月就顯現出來,并且心腎的獲益貫穿了整個試驗觀察期。

由于ARNI的PARADIGM-HF和SGLT2i的CREDENCE研究的公布,近年來,對糖尿病腎病的管理已經從單純的血糖控制達標轉移到器官保護上,因此FIDELIO-DKD研究的公布,無疑又為糖尿病腎病患者多增加一種心腎保護的藥物MPA。我們已經步入了有效治療糖尿病腎病的新時代。

MRA應用的通病就是高鉀血癥,非奈利酮也不例外,但是總體的發生率是可以接受的,并且沒有因為高鉀血癥導致死亡病例發生,通過密切監測血鉀水平,也是可以避免高鉀血癥的發生。

關鍵詞: 2020事件
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